国际顶级学术期刊《Nature》于北京时间2017年5月18日01时以长文（Ariticle）形式报道了我校基础医学院青年教师杨琳琳博士（校优秀青年基金获得者）参与的首个全长B型G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）晶体结构及活化调控机制研究，杨琳琳为该论文的共同第一作者，郑州大学为共同第一作者单位。
　　这项研究是与中国科学院上海药物研究所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的三个课题组合作完成的，首次测定了胰高血糖素受体（Glucagon receptor，GCGR）全长蛋白的三维结构并揭示了该受体不同结构域对其活化的调控机制。该成果有助于人们深入认识GPCR超家族蛋白结构与功能的关系，为2型糖尿病治疗新药的开发提供了新的思路。
　　GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病的重要靶点。由于其结构信息的缺失，不仅限制人们对GCGR与其天然配体和小分子拮抗剂相互作用机制的理解，也影响了靶向该受体的药物研发目前尚无上市药物。2013年，王明伟课题组与美国Scripps研究所Raymond Stevens团队合作，解析了GCGR跨膜结构域的晶体结构，这是首次测定B型GPCR蛋白的三维结构，为相关药物的设计和开发提供了重要的结构生物学基础。2015年，在上海药物所蒋华良研究员和王明伟研究员带领下，杨琳琳等人联合使用计算机模拟、氢氘交换、二硫键交联、受体配体竞争结合和细胞信号转导等多种方法，对全长GCGR处于不同功能状态下的三维构象开展系统研究，相关论文发表在国际著名期刊《Nature Communications》，迈出了阐明B型GPCR全长分子结构和动态构象的关键一步。
　　最近，中国科学院上海药物研究所的吴蓓丽、王明伟和蒋华良等三个课题组联手国际伙伴，通过多学科的紧密合作与艰苦攻关，成功解析了全长GCGR蛋白同时与一种小分子变构调节剂（NNC0640）和拮抗性抗体（mAb1）抗原结合片段结合的复合物晶体结构。基于全长GCGR的三维结构，杨琳琳运用分子动力学模拟（MD）方法研究了全长GCGR不同结构域之间的作用模式及动态改变，阐明可能影响受体功能的构象变化，与一系列功能研究结果吻合。

　　
　　论文链接地址：　http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22363.html郑州大学版权所有，禁止非法转载！2020-12-04 03:59:23